Combodart 0,5mg/0,4mg Caps 30

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voordat combinatiebehandeling wordt voorgeschreven, moeten de voor- en nadelen zorgvuldig worden afgewogen omwille van het mogelijk verhoogd risico op bijwerkingen (waaronder hartfalen) en moeten de alternatieve behandelingsopties, inclusief monotherapie overwogen worden. Prostaatkanker en hooggradige tumoren In de REDUCE-studie, een 4 jaar durende multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, werd het effect van dutasteride 0,5 mg per dag bij patiënten met een hoog risico op prostaatkanker vergeleken met een placebo. In de studie werden mannen tussen 50 en 75 jaar oud opgenomen met een PSA-waarde tussen 2,5 en 10 ng/ml bij wie een prostaatbiopsie 6 maanden voor opname in de studie negatief was. Uit de resultaten van de studie bleek dat de incidentie van prostaatkanker met een Gleason-score van 8-10 hoger was bij de mannen die dutasteride hadden gekregen (n=29; 0,9%) dan met een placebo (n=19, 0,6%). Het verband tussen dutasteride en prostaatkanker met een Gleason-score van 8-10 is niet duidelijk. Mannen die Combodart innemen moeten dus regelmatig gecontroleerd worden op prostaatkanker (zie rubriek 5.1). Prostaatspecifiek antigeen (PSA) De concentratie van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) in het serum is een belangrijk onderdeel van de detectie van prostaatkanker. Combodart veroorzaakt, na zes maanden behandeling, een verlaging van de gemiddelde serum PSA-spiegels, met ongeveer 50%. Bij patiënten die Combodart krijgen, moet een nieuwe PSA-basiswaarde bepaald worden na 6 maanden behandeling met Combodart. Het is aanbevolen de PSA-waarden daarna regelmatig op te volgen. Elke bevestigde verhoging van de laagste PSA-spiegel tijdens behandeling met Combodart kan een aanwijzing zijn voor de aanwezigheid van prostaatkanker of kan wijzen op een slechte therapietrouw van de behandeling met Combodart en moet zorgvuldig onderzocht worden, ook als deze waarden nog binnen het normale bereik vallen voor mannen die geen 5-alfa-reductaseremmer nemen (zie rubriek 5.1). Bij het interpreteren van een PSA-waarde van een patiënt die dutasteride neemt, moet deze vergeleken worden met eerdere PSA-waarden. Behandeling met Combodart heeft geen invloed op het gebruik van PSA als diagnosemiddel voor prostaatkanker nadat een nieuwe basiswaarde bepaald werd. De serum totaal PSA-spiegels keren binnen zes maanden na het staken van de behandeling terug naar het uitgangsniveau. De verhouding tussen vrij en totaal PSA blijft constant, zelfs onder invloed van Combodart. Wanneer clinici het percentage vrij PSA nemen als een hulpmiddel bij de detectie van prostaatkanker bij mannen die met Combodart behandeld worden, lijkt aanpassing van deze waarde niet noodzakelijk. Bij patiënten moet een rectaal toucher alsook andere onderzoeken naar prostaatkanker of andere aandoeningen die dezelfde symptomen als BPH kunnen veroorzaken, worden uitgevoerd voordat de behandeling met Combodart wordt gestart en regelmatig daarna. Cardiovasculaire bijwerkingen In twee 4 jaar durende klinische studies was de incidentie van hartfalen (een composietterm eindpunt van gerapporteerde voorvallen, voornamelijk hartfalen en congestief hartfalen) iets hoger bij proefpersonen die de combinatie van dutasteride en een alfa1-adrenoceptorantagonist, vooral tamsulosine, namen, dan bij proefpersonen die deze combinatie niet namen. De incidentie van hartfalen was in deze studies echter lager in alle groepen met een actieve behandeling dan in de placebogroep, en op basis van de andere gegevens die beschikbaar zijn over dutasteride of alfa1-adrenoceptorantagonisten kan geen conclusie worden getrokken over een toename van het cardiovasculaire risico (zie rubriek 5.1). Borstneoplasie In zeldzame gevallen is melding gemaakt van borstkanker bij mannen die dutasteride innamen in klinische studies en in de postmarketingperiode. In epidemiologische studies is echter geen toename van het risico op borstkanker bij mannen aangetoond bij gebruik van 5-alfa-reductaseremmers (zie rubriek 5.1). Artsen dienen hun patiënten de instructie te geven om alle veranderingen in hun borstweefsel, zoals knobbeltjes of afscheiding uit de tepel, onmiddellijk te melden. Verminderde nierfunctie Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <10 ml/min), omdat deze patiënten niet werden bestudeerd. Hypotensie Orthostatische: Net zoals bij andere alfa1-adrenoceptorantagonisten kan tijdens behandeling met tamsulosine een bloeddrukdaling optreden. Dit kan in zeldzame gevallen leiden tot syncope. Patiënten die een behandeling met Combodart zijn begonnen, moeten de raad krijgen te gaan zitten of liggen wanneer de eerste tekenen van orthostatische hypotensie (duizeligheid, zwakte) optreden, totdat de symptomen verdwenen zijn. Om de kans op ontwikkeling van posturale hypotensie te verkleinen, moet de patiënt hemodynamisch stabiel zijn tijdens de behandeling met een alfa1-adrenoceptorantagonist voor het gebruik van een PDE5-remmer wordt gestart. Symptomatisch: voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van alfa-adrenerge blokkers zoals tamsulosine en PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Alfa1-adrenoceptorantagonisten en PDE5-remmers zijn beide vasodilatatoren, die de bloeddruk kunnen verlagen. Concomiterend gebruik van die twee klassen van geneesmiddelen kan symptomatische hypotensie veroorzaken (zie rubriek 4.5). Intraoperative Floppy Iris Syndrome Het "Intraoperative Floppy Iris Syndrome" (IFIS, een variant van het kleine pupilsyndroom) is waargenomen tijdens cataractchirurgie bij een aantal patiënten die met tamsulosine worden of werden behandeld. IFIS kan het risico op oogcomplicaties tijdens en na de operatie verhogen. Het instellen van een behandeling met Combodart bij patiënten voor wie cataractchirurgie gepland staat, wordt daarom niet aangeraden. Tijdens het preoperatief onderzoek moeten cataractchirurgen en oogheelkundige teams nagaan of patiënten die cataractchirurgie moeten ondergaan, met Combodart worden of werden behandeld, om zeker te zijn dat de juiste voorzorgsmaatregelen genomen zullen worden om IFIS tijdens de operatie op te vangen. Er zijn enkele meldingen dat het staken van het gebruik van tamsulosine 1 tot 2 weken voorafgaand aan cataractchirurgie zinvol is, maar het voordeel en de duur van stopzetting van de behandeling voorafgaand aan cataractchirurgie zijn nog niet vastgesteld. Lekkende capsules Dutasteride wordt door de huid opgenomen en daarom moeten vrouwen, kinderen en adolescenten contact met lekkende capsules vermijden (zie rubriek 4.6). Bij contact met lekkende capsules moet het contactgebied onmiddellijk met water en zeep worden gewassen. Remmers van CYP3A4 en CYP2D6 Gelijktijdige toediening van tamsulosinehydrochloride met sterke remmers van CYP3A4 (zoals ketoconazol), of in mindere mate, met sterke remmers van CYP2D6 (zoals paroxetine) kan de blootstelling aan tamsulosine verhogen (zie rubriek 4.5). Tamsulosinehydrochloride wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die een sterke CYP3A4-remmer innemen en moet met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een matig sterke CYP3A4-remmer, een sterke of matig sterke CYP2D6- remmer of een combinatie van CYP3A4- en CYP2D6-remmers innemen, en bij patiënten met een zwak CYP2D6-metabolisme. Verminderde leverfunctie Combodart is niet onderzocht bij patiënten met een leveraandoening. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Combodart aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Stemmingswisselingen en depressie Stemmingswisselingen, waaronder een zwaarmoedige stemming, depressie en, minder vaak, zelfmoordgedachten zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met een andere orale 5-alfareductaseremmer. Patiënten moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen als een van deze symptomen optreedt. Hulpstoffen Dit geneesmiddel bevat de kleurstof zonnegeel (E110), die allergische reacties kan veroorzaken.

Benigne prostaathyperplasie (BPH)

• Behandeling van matige tot ernstige symptomen
• Vermindering van het risico op acute urineretentie en chirurgie bij patiënten met matige tot ernstige symptomen van BPH

Welke stoffen zitten er in Combodart?

De werkzame stoffen in dit middel zijn dutasteride en tamsulosinehydrochloride. Elke capsule bevat 0,5 mg dutasteride en 0,4 mg tamsulosinehydrochloride.

De andere stoffen in dit middel zijn:

• omhulsel van de harde capsule: hypromellose, carrageen (E407), kaliumchloride, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), zonnegeel (E110), carnaubawas, maïszetmeel.

• inhoud van de harde capsule: mono- en diglyceriden van capryl/caprinezuur, butylhydroxytolueen (E321), gelatine, glycerol, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), triglyceriden (middellange keten), lecithine (kan sojaolie bevatten), microkristallijne cellulose, methacrylzuur- ethylacrylaat- copolymeer (bevat polysorbaat 80 en natriumlaurylsulfaat), talk, tri-ethylcitraat.

• zwarte inkt (SW-9010 of SW-9008): schellak, propyleenglycol, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide (uitsluitend in zwarte inkt SW-9008).

Neem geen Combodart met deze geneesmiddelen:

• Andere alfablokkers (voor de behandeling van een vergrote prostaat of hoge bloeddruk).

Combodart wordt niet aanbevolen met deze geneesmiddelen:

• ketoconazol (voor de behandeling van schimmelinfecties).

Sommige geneesmiddelen kunnen reageren met Combodart en hierdoor kan de kans op het optreden van bijwerkingen worden vergroot. Het gaat onder andere om de volgende geneesmiddelen:

• PDE5-remmers (worden gebruikt om een erectie te helpen krijgen of te handhaven) zoals vardenafil, sildenafilcitraat en tadalafil,

• verapamil of diltiazem (voor de behandeling van hoge bloeddruk),

• ritonavir of indinavir (voor de behandeling van een hiv-infectie),

• itraconazol of ketaconazol (voor de behandeling van een schimmelinfectie),

• nefazodon (voor de behandeling van depressiviteit),

• cimetidine (voor de behandeling van maagzweren),

• warfarine (om de bloedstolling tegen te gaan),

• erythromycine (een antibioticum voor de behandeling van infecties)

• paroxetine (een antidepressivum)

• terbinafine (voor de behandeling van schimmelinfecties)

4.8 Bijwerkingen De gegevens die hier worden weergegeven, hebben betrekking op gelijktijdige toediening van dutasteride en tamsulosine uit de jaar vier analyse van de CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) Studie, een vergelijking van dutasteride 0,5 mg en tamsulosine 0,4 mg eenmaal per dag gedurende vier jaar als gelijktijdige toediening of als monotherapie. Er werd aangetoond dat Combodart biologisch equivalent is met gelijktijdig toegediend dutasteride en tamsulosine (zie rubriek 5.2). Er wordt eveneens informatie gegeven over het profiel van ongewenste voorvallen van de afzonderlijke bestanddelen (dutasteride en tamsulosine). Merk op dat niet alle bijwerkingen die zijn gerapporteerd met de individuele componenten, zijn gerapporteerd met Combodart, maar dat deze ter informatie van de voorschrijver worden vermeld. Gegevens van de 4 jaar durende CombAT Studie hebben aangetoond dat de incidentie van alle door de onderzoeker als geneesmiddelgerelateerde beoordeelde, ongewenste voorvallen in het eerste, het tweede, derde en vierde jaar van de behandeling respectievelijk 22%, 6%, 4% en 2% was voor de dutasteride + tamsulosine combinatietherapie, 15%, 6%, 3 % en 2% voor dutasteride monotherapie en 13%, 5%, 2% en 2% voor tamsulosine monotherapie. De hogere incidentie van ongewenste voorvallen in de combinatietherapiegroep in het eerste jaar van de behandeling was het gevolg van de hogere incidentie van voortplantingsstelselaandoeningen, meer bepaald ejaculatiestoornissen, gemeld in deze groep. De door de onderzoeker vastgestelde, aan de medicatie gerelateerde bijwerkingen die zijn gerapporteerd met een incidentie van 1% of meer tijdens het eerste jaar behandeling in de CombAT-studie, klinische studies bij BPH in monotherapie en de REDUCE-studie, worden in de onderstaande tabel weergegeven. De onderstaande bijwerkingen van tamsulosine zijn voorts ook gebaseerd op informatie die in het publieke domein te verkrijgen is. De frequenties van bijwerkingen kunnen stijgen bij gebruik van de combinatietherapie. De frequentie van bijwerkingen die werden waargenomen in klinische studies: vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10, soms: ≥ 1/1.000 tot < 1/100, zelden: ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000, zeer zelden: < 1/10.000. Binnen elke SOC-groep worden de bijwerkingen gepresenteerd in dalende volgorde van ernst. Systeem-/orgaanklasse Bijwerkingen Dutasteride+ tamsulosinea Dutasteride Tamsulosinec Zenuwstelselaandoeningen Syncope - - Zelden Duizeligheid Vaak - Vaak Hoofdpijn - - Soms Hartaandoeningen Hartfalen (composietterm1) Soms Somsd - Hartkloppingen - - Soms Bloedvataandoeningen Orthostatische hypotensie - - Soms Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Rinitis - - Soms Maagdarmstelselaandoeningen Constipatie - - Diarree - - Soms Nausea - - Soms Braken - - Soms Huid- en onderhuidaandoeningen Angio-oedeem - - Zelden Stevens-Johnsonsyndroom - - Zeer zelden Urticaria - - Soms Rash - - Soms Jeuk - - Soms Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Priapisme - - Zeer zelden Impotentie³ Vaak Vaakb - Gewijzigde (verminderde) libido³ Vaak Vaakb - Ejaculatiestoornissen³ ^ Vaak Vaakb Vaak Borstaandoeningen2 Vaak Vaakb - Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie - - Soms a. Dutasteride + tamsulosine: van de CombAT-studie - de frequenties van bijwerkingen dalen mettertijd van jaar 1 tot jaar 4. b. Dutasteride: van klinische studies bij BPH in monotherapie c. Tamsulosine: van het Europese kernveiligheidsprofiel voor tamsulosine. d. REDUCE-studie (zie rubriek 5.1) 1. Hartfalen composietterm bestaande uit congestief hartfalen, hartfalen, linkerventrikelfalen, acuut hartfalen, cardiogene shock, acuut linkerventrikelfalen, rechterventrikelfalen, acuut rechterventrikelfalen, ventrikelfalen, cardiopulmonaal falen, congestieve cardiomyopathie. 2. Omvat gevoelige borsten en vergroting van de borsten. 3. Deze seksuele bijwerkingen houden verband met de behandeling met dutasteride (met inbegrip van monotherapie en in combinatie met tamsulosine). Deze bijwerkingen kunnen aanhouden na stopzetting van de behandeling. Het is niet bekend welke rol dutasteride bij het aanhouden van deze bijwerkingen speelt. ^ Omvat een afname van het spermavolume. ANDERE GEGEVENS De REDUCE studie bracht een hogere incidentie van Gleason 8-10 prostaatkankers aan het licht bij mannen behandeld met dutasteride, vergeleken met placebo (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er kon niet worden vastgesteld of het effect van dutasteride op prostaatverkleining of studiegebonden factoren een impact hadden op de resultaten van deze studie.

Combodart is gecontra-indiceerd bij:
- vrouwen, kinderen en adolescenten,
- patiënten met overgevoeligheid voor dutasteride, voor andere 5-alfa-reductaseremmers, voor tamsulosine (inclusief door tamsulosine geïnduceerd angioneurotisch oedeem), soja, pinda's of voor één van de andere in de "Samenstelling" vermelde hulpstoffen,
- patiënten met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie,
- patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Combodart is gecontra-indiceerd voor gebruik bij vrouwen. Er zijn geen studies uitgevoerd om het effect van Combodart op de zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid te onderzoeken. De volgende paragrafen zijn gebaseerd op de informatie die beschikbaar is voor de afzonderlijke bestanddelen (zie rubriek 5.3). Zwangerschap Net zoals andere 5-alfa-reductaseremmers remt dutasteride de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron en kan het, indien het wordt toegediend aan een vrouw die een mannelijke foetus draagt, de ontwikkeling van de uitwendige geslachtsorganen van de foetus remmen (zie rubriek 4.4). Kleine hoeveelheden dutasteride zijn gevonden in het sperma van proefpersonen die dutasteride kregen. Het is niet bekend of een mannelijke foetus nadelig wordt beïnvloed wanneer zijn moeder wordt blootgesteld aan het sperma van een patiënt die met dutasteride wordt behandeld (het risico hierop is het grootst tijdens de eerste 16 weken van de zwangerschap). Zoals met alle 5-alfa-reductaseremmers wordt aanbevolen dat de patiënt blootstelling van zijn partner aan zijn sperma voorkomt door een condoom te gebruiken, wanneer zij (mogelijk) zwanger is. Toediening van tamsulosinehydrochloride aan drachtige ratten en konijnen leverde geen aanwijzingen op van foetale schade. Voor informatie over preklinische veiligheidsgegevens, zie rubriek 5.3. Borstvoeding Het is niet bekend of dutasteride of tamsulosine in de moedermelk worden uitgescheiden. Vruchtbaarheid Er is melding gemaakt dat dutasteride de eigenschappen van het sperma beïnvloedt (vermindering van het aantal zaadcellen, van de hoeveelheid sperma en van de beweeglijkheid van de zaadcellen) bij gezonde mannen (zie rubriek 5.1). De mogelijkheid van een verminderde mannelijke vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten. De effecten van tamsulosinehydrochloride op het aantal zaadcellen of de spermafunctie werden niet onderzocht.

Volwassenen

• Eén capsule per dag

Toedieningswijze

• Ongeveer 30 minuten na dezelfde maaltijd oraal in te nemen
• De capsules moeten in hun geheel worden ingeslikt en mogen niet worden
• stukgebeten of geopend, omdat contact met de inhoud van de dutasteridecapsule die in de harde capsule zit, kan leiden tot irritatie van het orofaryngeale slijmvlies