Mysoline Comp 90 X 250mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bijzondere waarschuwingen Primidon is niet effectief bij epileptische absences en myoclonische aanvallen, die soms verergerd kunnen worden. Vanwege het verdovende effect wordt aanbevolen de behandeling met primidon 's avonds toe te dienen en te beginnen met de laagste dosis, waarna de dosis geleidelijk aan wordt verhoogd (zie rubriek 4.2). In zeldzame gevallen kan de introductie van een anti-epilepticum gevolgd worden door een opflakkering van aanvallen of het verschijnen van een nieuw type aanval bij de patiënt, onafhankelijk van de schommelingen die waargenomen worden bij bepaalde epileptische aandoeningen. Wat primidon betreft, kunnen de oorzaken van deze verergeringen de volgende zijn: een onjuiste keuze van medicatie met betrekking tot de aanvallen of het epileptische syndroom van de patiënt, een verandering in of farmacokinetische interactie met een gelijktijdige anti-epileptische behandeling, toxiciteit of overdosering. Er is misschien geen andere verklaring dan een paradoxale reactie. Als primidon wordt stopgezet, wordt vervangen door een ander anti-epilepticum of zelf de vervanger van een ander anti-epilepticum is, moet de medicatie stapsgewijs worden af- en/of opgebouwd om een toename in de frequentie van de aanvallen te vermijden. Langdurig gebruik wordt in verband gebracht met het risico op tolerantie en afhankelijkheid van het geneesmiddel. Om ontwenningsverschijnselen zoals gegeneraliseerde aanvallen en status epilepticus te voorkomen, moet de behandeling geleidelijk worden onderbroken. De behandeling mag nooit abrupt worden stopgezet, vanwege het risico op een terugkeer van de aanvallen en status epilepticus, vooral als er ook sprake is van alcoholisme. Dit geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden toegediend en een verlaging van de dosis kan raadzaam zijn bij toediening aan kinderen, ouderen of patiënten met een verminderde nier-, lever- of ademhalingsfunctie. Primidon (Mysoline) is een krachtige onderdrukker van het centrale zenuwstelsel en wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd tot fenobarbital. Bij langdurig gebruik bestaat het risico op tolerantie, afhankelijkheid en een ontwenningsreactie na het abruptstopzetten van de behandeling. Primidon kan ook het vitamine D-metabolisme verstoren en patiënten vatbaar maken voor het ontstaan van botaandoeningen. Bij een langdurige behandeling met primidon kan een vitamine D-supplement noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.8). Net als bij fenytoïne en fenobarbital kan in uitzonderlijke situaties megaloblastaire anemie ontstaan, waardoor de behandeling met primidon moet worden stopgezet. Deze aandoening kan reageren op de toediening van foliumzuur en/of vitamine B12 (zie rubriek 4.8).

Zelfmoordgedachten en -gedrag zijn gemeld bij patiënten die bij verschillende indicaties met anti-epileptica werden behandeld. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies naar anti�epileptica is ook een licht verhoogd risico op zelfmoordgedachten en -gedrag gebleken. Het mechanisme achter dit risico is niet bekend en op basis van de beschikbare gegevens kan de mogelijkheid van een verhoogd risico door Mysoline niet worden uitgesloten. Patiënten moeten dus worden gecontroleerd op tekenen van zelfmoordgedachten en -gedrag, en er moet een passende behandeling worden overwogen. Daarom moeten patiënten (en hun verzorgers) worden geadviseerd om medisch advies in te winnen als er tekenen van zelfmoordgedachten of -gedrag optreden. Ernstige huidreacties Levensbedreigende huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) (ook syndroom van Lyell genoemd) en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen ('drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms'(DRESS)) zijn gemeld tijdens het gebruik van Mysoline. Patiënten dienen geadviseerd te worden over op welke tekenen en symptomen zij moeten letten en dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd op huidreacties. Het hoogste risico op het ontstaan van SJS, TEN of DRESS is gedurende de eerste weken van de behandeling. Indien tekenen of symptomen van SJS, TEN of DRESS (bijvoorbeeld progressieve huiduitslag, vaak met blaren of letsel van het slijmvlies) zich voordoen, dient de behandeling met Mysoline onmiddellijk gestaakt te worden. De meest gunstige resultaten in het behandelen van SJS, TEN en DRESS komen door een snelle diagnose en onmiddellijk staken van alle verdachte medicatie. Vroege beëindiging wordt geassocieerd met een betere prognose. Indien de patiënt SJS, TEN of DRESS heeft ontwikkeld gedurende het gebruik van primidon (of fenobarbital), dient primidon of fenobarbital onder geen enkele voorwaarde opnieuw gebruikt te worden door deze patiënt, en dit gedurende de rest van zijn leven (zie rubriek 4.8). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Fenobarbital is de belangrijkste metaboliet van primidon. Daarom moet rekening gehouden worden met de bijzondere waarschuwingen met betrekking to fenobarbital. Fenobarbital kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Prenatale blootstelling aan fenobarbital kan het risico op aangeboren misvormingen ongeveer 2- tot 3-maal verhogen (zie rubriek 4.6). Primidon dient niet te worden gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij het potentiële voordeel zwaarder weegt dan de risico's, na overweging van andere geschikte behandelingsmogelijkheden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten volledig worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus als zij fenobarbital innemen tijdens de zwangerschap. Een zwangerschapstest om zwangerschap uit te sluiten dient te worden overwogen vóór aanvang van de behandeling met primidon bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste inname. Ten gevolge van enzyminductie kan fenobarbital leiden tot het falen van de therapeutische werking van orale anticonceptiemiddelen die oestrogeen en/of progesteron bevatten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden geadviseerd andere anticonceptiemethoden te gebruiken (zie rubrieken 4.5 en 4.6). Vrouwen die van plan zijn zwanger te worden, moet worden aangeraden van tevoren met hun arts te overleggen, zodat vóór de conceptie en voordat de anticonceptie wordt gestaakt, adequaat advies kan worden gegeven en passende andere behandelingsopties kunnen worden besproken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als zij zwanger zijn of denken zwanger te kunnen zijn tijdens de behandeling met primidon.

Voorzorgen bij gebruik Net zoals fenobarbital is primidon een enzyminductor die wellicht de werkzaamheid van bepaalde geneesmiddelen zal verminderen door het metabolisme geleidelijk te versnellen (zie rubriek 4.5).

Epilepsie

• Grand mal en psychomotorische epilepsie, bij focale of Jacksoniaanse aanvallen en voor het beheersen van myoclonische en akinetische aanvallen
• Petit mal geassocieerd aan andere epilepsietypes, als additionele therapie

• De werkzame stof in dit middel is primidon 250 mg.

• De andere stoffen in dit middel zijn polyvidon, gelatine, calcium carboxymethylcellulose, magnesiumstearaat en stearinezuur.

Gebruikt u naast Mysoline nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of gaat u dit misschien binnenkort doen? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Dat is belangrijk omdat bepaalde geneesmiddelen de manier waarop primidon werkt kunnen veranderen, en omdat primidon de manier waarop andere geneesmiddelen werken kan veranderen.

Breng uw arts zeker op de hoogte als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

 andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van epilepsie en andere soorten aanvallen (bijv. fenytoïne, felbamaat, valproïnezuur, carbamazepine, perampanel, oxcarbazepine, stiripentol, tiagabine, zonisamide). Een aanpassing van de dosis kan noodzakelijk zijn;

 antistollingsmiddelen die worden gebruikt om de vorming van bloedklonters te voorkomen (bijv. acenocoumarol, fluïndion, fenindion, warfarine);

 barbituraten of benzodiazepines (bijvoorbeeld slaappillen). De effecten van barbituraten (voornamelijk slaperigheid en lethargie) kunnen worden versterkt door gelijktijdig gebruik van Mysoline;

 geneesmiddelen die worden gebruikt om ernstige pijn of hoest te behandelen, of als substitutiebehandeling voor morfineverslaving (bijv. methadon, oxycodon of fentanyl);

 antibiotica (bijv. metronidazol, doxycycline, telitromycine, chlooramfenicol);

 geneesmiddelen tegen astma (bijv. montelukast, theofylline);

 geneesmiddelen die hormonen bevatten (bijv. anticonceptiepil, oestroprogestagenen, progestagenen, ulipristal);

 schildklierhormonen (bijv. levothyroxine);

 geneesmiddelen voor de behandeling van psychische stoornissen of depressie (bijv. selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), tricyclische antidepressiva, clozapine, lamotrigine, mianserine, quetiapine, sertraline). Sommige van deze geneesmiddelen gaan het anticonvulsieve effect van Mysoline tegen;

 geneesmiddelen die corticoïden bevatten;

 geneesmiddelen tegen kanker (abirateron, axitinib, eribuline, ifosfamide, bosutinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, regorafenib, vemurafenib, vismodegib, cabozantinib, ceritinib, ibrutinib, olaparib, ponatinib, cabazitaxel, docetaxel, irinotecan, procarbazine);

 bedaquiline (gebruikt voor de behandeling van tuberculose);

 kinine (geneesmiddel tegen malaria);

 geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van virale infecties zoals hiv of hepatitis C (bijv. boceprevir, dolutegravir, lopinavir, maraviroc, ritonavir, simeprevir);

 schimmelwerende middelen (itraconazol, posaconazol);

 antistollingsmiddelen (bijv. apixaban, dabigatran, rivaroxaban of ticagrelor);

 folaten (vitamine B9);

 geneesmiddelen die worden gebruikt om het immuunsysteem te verzwakken (immunosuppressiva; bijv. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus);

 deferasirox (ijzerchelator);

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Raadpleeg onmiddellijk een arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u een van deze symptomen krijgt:

• Ernstige huidreacties:

▪ Er zijn zeldzame gevallen gemeld van ernstige huidreacties die grote delen van het lichaam aantasten, met roodheid, pijn, zweren, blaasjes, loslating van de bovenste huidlaag of aantasting van de lippen of slijmvliezen van de mond, neusgaten of oren (bijv. toxische epidermale necrolyse, syndroom van Stevens-Johnson) (zie rubriek 2).

▪ Mogelijk levensbedreigende soorten huiduitslag (geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische symptomen) zijn gemeld (zie rubriek 2).

• Een ziekte die lupus erythematosus heet en die een ontsteking veroorzaakt in verschillende delen van the lichaam, waaronder de huid, de gewrichten, de longen, de nieren, het hart en de lever.

De volgende andere bijwerkingen kunnen optreden:

Vaak (kan tot 1 op de 10 patiënten treffen):

Gebrek aan energie (apathie), coördinatieproblemen, visuele stoornissen, rollende ogen, misselijkheid, slaperigheid.

Soms (kan tot 1 op de 100 patiënten treffen):

Hoofdpijn, duizeligheid, braken, allergische huidreactie met roodvonk- of mazelenachtige uitslag.

Zelden (kan tot 1 op de 1000 patiënten treffen):

Bloedcelafwijkingen (bloedarmoede, verlaagd gehalte aan witte bloedcellen of bloedplaatjes), veranderingen in stemming of gedrag, pijn in botten of gewrichten, gevallen van botaandoeningen waaronder osteomalacie (gebrek aan botmineralisatie), osteopenie, osteoporose (dunner worden van de botten) en fracturen zijn gemeld (raadpleeg uw arts of apotheker als u langdurig anti-epileptica gebruikt, als u osteoporose heeft of als u corticosteroïden gebruikt), ontstaan van de ziekte van Dupuytren (verdikking van het vezelweefsel van de handpalmen waardoor één of meer vingers teruggetrokken worden), ontstekingsreactie van de huid met loslating van de bovenste huidlaag (exfoliatieve dermatitis).

Zeer zelden (kan tot 1 op de 10.000 patiënten treffen):

Toename van het volume van de lymfeklieren, libidostoornissen, dorst, polyurie (overmatige urineafscheiding), oedeem.

Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):

Zelfmoordgedachte, hallucinatie, evenwichtsstoornis, verwarde toestand, verminderde eetlust, pruritus, verhoogde leverenzymwaarden (GGT, alkalische fosfatase).

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter;

• Als u of een familielid lijdt aan porfyrie (een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte);

• Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:

o cholzuur (gebruikt bij de behandeling van aangeboren galzuurtekort);

o sint-janskruid (plant die wordt gebruikt voor de behandeling van depressie);

o isavuconazol of voriconazol (schimmelwerende middelen);

o cobicistat, nelfinavir of rilpivirine (gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie);

o delamanid (gebruikt voor de behandeling van tuberculose);

o telaprevir, daclatasvir, dasabuvir, ombitasvir + paritaprevir, ledipasvir (gebruikt voor de behandeling van hepatitis);

o lurasidon (gebruikt voor de behandeling van schizofrenie);

o sofosbuvir (gebruikt om infectie met het hepatitis C-virus te behandelen).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Contraceptie Fenobarbital is de belangrijkste metaboliet van primidon. Fenobarbital dient niet te worden gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij na zorgvuldige overweging van alternatieve geschikte behandelingsmogelijkheden wordt geoordeeld dat het potentiële voordeel opweegt tegen de risico's. Een zwangerschapstest om zwangerschap uit te sluiten dient te worden overwogen vóór aanvang van de behandeling met primidon bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met primidon en gedurende 2 maanden na de laatste inname. Ten gevolge van enzyminductie kan fenobarbital leiden tot het falen van de therapeutische werking van orale anticonceptiemiddelen die oestrogeen en/of progesteron bevatten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden geadviseerd om tijdens de behandeling met primidon andere anticonceptiemethoden te gebruiken, bijvoorbeeld twee aanvullende vormen van anticonceptie waaronder een barrièremethode, een oraal anticonceptiemiddel met hogere doses oestrogeen, of een niet-hormonaal intra-uterien hulpmiddel (zie rubriek 4.5) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geïnformeerd over en inzicht krijgen in het risico van mogelijke schade aan de foetusin verband met het gebruik van primidon tijdens de zwangerschap en het belang van het plannen van een zwangerschap. Vrouwen die van plan zijn zwanger te worden, moet worden aangeraden van tevoren met hun arts te overleggen, zodat vóór de conceptie en voordat de anticonceptie wordt gestaakt, deskundig medisch advies kan worden gegeven en passende andere behandelingsopties kunnen worden besproken . De behandeling met anti-epileptica moet regelmatig opnieuw worden herzien, vooral wanneer een vrouw van plan is zwanger te worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als zij zwanger zijn of denken zwanger te kunnen zijn tijdens de behandeling met primidon. Zwangerschap Risico in verband met anti-epileptica in het algemeen Aan alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd die anti-epileptica gebruiken, en vooral aan vrouwen die zwanger willen worden en vrouwen die zwanger zijn, moet deskundig medisch advies worden gegeven over de mogelijke risico's voor de foetus als gevolg van zowel aanvallen als anti-epileptica. Plotselinge stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED's) moet worden vermeden omdat dit kan leiden tot aanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het ongeboren kind. Voor de behandeling van epilepsie tijdens de zwangerschap wordt waar mogelijk de voorkeur gegeven aan monotherapie, omdat therapie met meerdere AED's gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren misvormingen dan monotherapie, afhankelijk van de bijbehorende AED's. Risico's gerelateerd aan primidon en zijn belangrijkste metaboliet, fenobarbital Primidon wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot fenobarbital. Fenobarbital passeert de placenta. Uit dieronderzoek (literatuurgegevens) isreproductietoxiciteit bij knaagdieren gebleken (zie rubriek 5.3). Uit gegevens van meta-analyses en observationele studies blijkt dat het risico op ernstige misvormingen ongeveer 2 tot 3 maal hoger is dan het basisrisico op ernstige misvormingen in de algemene bevolking (dat 2- 3% bedraagt). Het risico is dosisafhankelijk; geen enkele dosis is echter zonder risico gebleken. Fenobarbital monotherapie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico van belangrijke aangeboren misvormingen, waaronder gespleten lip en gehemelte en cardiovasculaire misvormingen. Er zijn ook andere misvormingen gemeld waarbij diverse lichaamssystemen betrokken zijn, zoals gevallen van hypospadie, dysmorfe gelaatskenmerken, neurale buiseffecten, craniofaciale dysmorfie (microcefalie) en digitale abnormaliteiten. Gegevens uit een registerstudie wijzen op een verhoogd risico van zuigelingen die klein geboren worden voor de zwangerschapsduur of met een kortere lichaamslengte, vergeleken met lamotrigine monotherapie. Er zijn neurologische ontwikkelingsstoornissen gemeld bij kinderen die tijdens de zwangerschap aan fenobarbital zijn blootgesteld. Onderzoeken in verband met het risico van neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen die tijdens de zwangerschap aan fenobarbital zijn blootgesteld, zijn tegenstrijdig en een risico kan niet worden uitgesloten. In preklinisch onderzoek zijn ook nadelige effecten op de neurologische ontwikkeling gerapporteerd (zie rubriek 5.3). Primidon mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na overweging van andere geschikte behandelingsmogelijkheden wordt geoordeeld dat het potentiële voordeel opweegt tegen de risico's. Indien na herbeoordeling van de behandeling met primidon geen andere behandelingsoptie geschikt is, moet de laagste effectieve dosis primidon worden gebruikt. De vrouw moet volledig worden geïnformeerd over de risico's van het gebruik van primidon tijdens de zwangerschap en moet deze risico's begrijpen. Bij gebruik in het derde trimester van de zwangerschap kunnen bij de pasgeborene ontwenningsverschijnselen optreden, waarondersedatie, hypotonie en zuigstoornissen. Patiënten die primidon gebruiken, moeten vóór de conceptie en tijdens de zwangerschap voldoende foliumzuur toegediend krijgen. Pasgeborene Anti-epileptica, en in het bijzonder fenobarbital (metaboliet van primidon), kunnen het volgende hebben veroorzaakt:  Soms een hemorragisch syndroom in de eerste 24 levensuren bij de pasgeborene van een behandelde moeder. Preventie met orale vitamine K1 in een dosis van 10 tot 20 mg/24 uur bij de moeder in de maand voorafgaand aan de bevalling en een geschikte inname bij de pasgeborene bij de geboorte (1 tot 10 mg als intraveneuze injectie) lijken effectief te zijn.  Ontwenningsverschijnselen bij pasgeborenen die zijn blootgesteld aan fenobarbital tijdens het derde trimester van de zwangerschap, met name sedatie, hypotonie en slecht zogen. Borstvoeding Niet aanbevolen, omdat een mogelijke sedatie kan leiden tot problemen met zogen, wat kan resulteren in een slechte gewichtscurve in de periode onmiddellijk na de geboorte. Vruchtbaarheid Er zijn geen studies uitgevoerd. Er zijn geen gegevens over het effect van primidon op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieren zijn effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

Volwassenen en kinderen > 9 jaar

Kinderen tot 9 jaar

• Dag 1 - 3: 125 mg /dag, laat op de avond.
• Vervolgens om de 3 dagen de dosis verhogen met 125 mg /dag tot de patiënt van
• • 6 - 9 jaar: 750 - 1000 mg /dag inneemt in 1 - 2 innames.
  • 2 - 5 jaar: 500 - 750 mg /dag inneemt in 1 - 2 innames.
  • < 2 jaar: 250 - 500 mg /dag inneemt in 1 - 2 innames.

  Toedieningswijze

  • De onderhoudsdosis bij voorkeur verdelen over 2 gelijke innames 's morgens en 's avonds.
• Dag 1 - 3: 125 mg /dag, laat op de avond.
• Vervolgens om de 3 dagen de dosis verhogen met 125 mg /dag tot de patiënt 500 mg /dag inneemt in 1 - 2 innames.
• Vervolgens om de 3 dagen de dosis verhogen met 250 mg /dag tot 750 - 1500 mg /dag.